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                我國仿制藥廠受到的專利保護和面臨的專利突圍——以法匹拉韋相關中國專利的保護範圍為例

                總第158期 张秋林 北京允天律师事务所發表,[专利]文章

                  3月17日,國務院聯防聯控←機制舉行發布會,生物中心主任張新民介紹,法匹拉韋已完成臨床研说道究,深圳市第三人民醫院開展的法匹拉韋聯合幹擾素治療新冠肺炎有效性和安全性研究結果顯示:在病毒核酸轉陰方面,法匹拉韋治療組治療後患者病毒核酸轉陰與對照組相比,轉陰時間中位值明顯朱俊州心里咒骂了一声縮短,分別為4天和11天,具有顯著差異;在胸部影像╲學改善方面,與對照組相比,改善率分別為91.43%和62.22%;未發現明顯的不良反應【1】。

                  此前,浙江海正藥業股份有限公司(下文簡稱“海正藥業”)於2020年2月17日發布《關於獲得藥品註冊批件和藥物臨床試驗批件的公告》稱:“公司〒與日本富山化學工業株式會社在2016年6月簽定了化合物專利獨家授權協議”【2】。受上述臨床研究利好消息刺激,海正藥業3月17日開盤便一字漲停。

                  據報導,目前還有北京四環制藥有限公司等其他單那需要多大位有相當數量的法匹拉韋產品』已經提交審批【1】。

                  既然海抱头鼠窜正藥業獲得了化合物專利獨家授權,那麽,為什麽還有相當數量的法匹拉韋產品已經提交審批?海正藥業受到的專利保護和其他單位面臨的專利突圍又分別有哪些呢?

                  法匹拉韋相關重要中國專利及其保護範圍

                  法匹拉韋的化學結構如下,分別是酮式與烯※醇式:

                  法匹拉韋的相關重要中國專利列表如表1所示【3】:

                  核心化合物專利(1)CN1154493C只包括一項產品獨立權利要求:

                  “1.一種包含如下通式所示的含氮雜環羧酰胺衍生物或其鹽的抗病毒藥:

                  在上述權利要求1中,為了與法匹拉韋的化學結構相對應,環A代表被鹵原子取代的吡嗪環,R1代表O或OH,R2代表氫原摇摆着子,且虛線代表單鍵∏或雙鍵。

                  根據《專利法》第十一條的規定,未經專利權人許可,任何自然明白利益最大化單位或者個人都不得實施該化合物專利,不得為生话顿时让在场產經營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口法匹拉韋這一化學物質。該化合物專利已於2019年8月18日到期。

                  組合物專利(2)CN101610772B包括一項產品獨立權利要求和一項瑞士型用途獨立權利要求:

                  “1.用於治療流Ψ 感病毒感染的藥物組合物,包含由下述通式表示的吡嗪衍生物或其鹽和一種或多種神經氨酸酶抑制劑:

                  6.包含由上述通式表示的吡嗪衍生物或其鹽和一種或多種神經氨酸酶抑制劑的藥物組合物在制備用於治顺便**下療流感病毒感染的藥物中的應用。”

                  在上述權利要求1和6中,為了與法匹拉韋的化學結構相對應,R1和R2不同並且各自表示氫原子或鹵原子,R3表示氫原子;其中,神經氨酸酶↓抑制劑可優選為奧司他韋或紮那米韋。

                  未經專利權人許可,任何單位或者個人都不得實施該組合物專利,就權利♀要求1而言,不得為生產身体挡上去經營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口法匹拉韋與神經氨酸酶抑制劑如奧司他韋(達菲)的組合物;就權利♀要求〓6而言,不得為生產經營目的,在制備用於治療流感病毒感染的藥物中使用法匹拉韋與神經氨酸酶抑制劑的組合物,以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該方法直接獲得的法匹拉韋與神經氨酸酶抑制劑的組合物。無論是權利要求1還是權□ 利要求6,二者的核心均在組合物一点,該組合物同時包含法匹【拉韋與神經氨酸酶抑制劑。

                  劑型專利(3)CN102348458B包括兩項產品獨立權利要求:

                  “1.一種片劑,含有(1)6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺或其鹽、(2)低取代羥丙基纖維素或两只拳头还在挥舞着交聯羧甲基纖維素鈉和(3)粘合劑,其中所述6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺或其鹽的含量為片劑質量的50-95%。

                  13.一種粒狀◇粉末,含有(1)6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺或其鹽、(2)低取代羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和(3)粘合劑,其中所述6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺或其鹽的含量為粒狀粉末質量的50-95%。”

                  未經專利權人許可,任何單位或者個人都不得實施該劑型專利,不得為生產經營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口所︽述片劑或粒狀粉末。無論是權利要求1還是√權利要求13,除了劑型之外,二者的核〖心均還在於需同時包含法匹拉韋、低取代羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉與粘合劑,以及法匹拉韋的含量為50-95%。筆者理解,在片劑或粒狀粉末中,粘合劑通常是常規的,且法匹拉韋的50-95%含量※的保護範圍很寬。

                  衍生物和劑型專利(4)CN 103209967 B包括五項產品獨立權利要求和一項劑型制備方法獨我要杀了你立權利要求:

                  “1.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲代价也值得酰胺的葡甲胺鹽或其▅水合物。

                  2.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽或其水合物的晶體。

                  3.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽的無定形物。

                  4.註射制劑,含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽或其水合物。

                  8.凍幹制劑,含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽。

                  12.含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽的晶體的凍幹制劑的制備方⊙法,其特征在於包括以下工序:(1)冷卻含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰今天没空胺和葡甲胺的水溶液,制備冷凍體的工心下甚是宽慰序;(2)升溫冷凍◤體的工序;(3)再次冷卻冷凍體的工序;和(4)進行冷凍幹燥的工序。”

                  未經專利權人許可,任何單位或者個人①都不得實施該衍生物和劑型專利;就權利事情要求〓1-4和8而言,不得為生產經營目的,制造、使用、許諾銷售、銷售、進口法匹拉韋葡甲胺鹽或其水合物、法匹拉韋葡甲胺鹽或其水合物的晶體、法匹拉韋葡甲胺鹽的無定形物、包含法匹拉韋葡→甲胺鹽或其水合物的註ω射制劑、包含法匹拉韋葡甲胺鹽的凍幹制劑;就權利要求12而言,不得為生產經營目使用所述制備方法,以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該方法直接獲得的包含法匹拉韋葡甲胺鹽的晶體的凍幹制劑。無論是權利要求1-4和8還是權利要求12,它們的核心均在於法匹拉韋葡甲胺鹽。

                  晶※型和劑型專利(5)CN103209966B包括七項產品獨立權利要求和一項劑型制備方法獨立權利要求,其中均使用了說明書所附XRPD圖進行了具體限定:

                  “1.6-氟-3-羥基-2-吡嗪〗甲酰胺一鈉鹽的半水合物的晶體,其具都十点多了啊你要问我什么有如圖1所示的XRPD圖。

                  2.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺一鈉鹽的二水合︾物的晶體,其具有如圖2所示的XRPD圖。

                  3.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰用着一道横滑式胺一鈉鹽的無水合物的晶體,其具有如圖3所示的XRPD圖。

                  4.註射制劑,含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺一鈉鹽的半水合物的晶體,所述晶體具有¤如圖1所示的XRPD圖。

                  5.註射制劑,含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺一鈉鹽的二水合物的晶體,所述晶體具有如圖2所示的XRPD圖。

                  6.註射制劑,含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺一鈉鹽的無水合物的晶體,所述晶體具有如圖3所示的XRPD圖。

                  7.凍幹制劑,含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺一鈉鹽的無水物的晶體,所述晶體具有如圖3所示的XRPD圖。

                  8.含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺一鈉鹽的無水物的晶體的凍幹制劑的制備方法,所述晶體具有如圖3所示的XRPD圖,其特征在於包括以下工序:(1)冷卻含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺鈉鹽的水溶液,制備冷凍體的工序;(2)升溫冷凍◤體的工序;(3)再次冷卻冷凍體的工序;和(4)進行冷凍幹燥的工序。”

                  未經專利權人許可,任何單位或者個人都不得■實施該晶※型和劑型專利;就權利要求1-7而言,不得為生產經營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口法匹拉韋一鈉鹽半水合物的晶體、法匹拉韋一鈉鹽二水合物的晶體、法匹拉韋一鈉鹽無水合物的晶體、包含法匹拉韋一鈉鹽半水合物晶體的註射制劑、包含法匹拉韋一鈉鹽二水合物晶體的註射制劑、包含法匹拉韋一鈉鹽無水合物晶體的註射制劑、包含法匹拉韋一鈉鹽無水物晶體的凍幹制劑;就權利要求8而言,不得為生產經營目的使用所述制備№№方法,以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該方法直接獲得的包含法匹拉韋一鈉鹽無水物晶體的凍幹制劑。無論是權利要求1-7還是權利要求8,它們的核心均在於具有特定XRPD圖譜的法匹拉韋一鈉鹽的半水合物、二水合物、無水合物的特定晶體。

                  海正藥業的專利實施許可及其相關中國專利的保護範圍

                  根據上述海正藥業於→2020年2月17日發布的公告,其只是獲得了化合物專利的獨家授權,且該化合物專利已於2019年到期。但筆者查詢海正藥業的相關公告後發現,情況並非如此簡單。

                  2016年6月25日,海正藥業發↑布了《關於與日本富士膠片株式會社簽署抗流感病毒藥“Avigan片”相關專利授權合同的】公告》【4】,該公告顯示,被許可專利如表2所列,許可地域是中國大陸,許可期限是所列專利到期日,但沒有明確許可方式是“獨占許可”還是“一般許可”。

                  如表2中序號1和4所示,並結合本文表1和第一部分,海正藥業獲得了上述『核心化合物專利和劑型專利的實施許可。將表1和表2比較可知,海正藥業還獲得了另外三個專利的實施許可。

                  化合物專利(6)ZL200410032550.8是上述核心化合物專利的分案申請,要求保護一種所以不再像之前那般嬉皮含氮雜環羧酰胺衍生物或其鹽。初步判斷,該化合物專利也覆蓋∑ 了法匹拉韋,不免有重復授權之疑。當然,該化合物專利也已於2019年8月18日到期。

                  中間體□制備方法專利(7)ZL201510024656.1只包括█一項權利要求:

                  “1.6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的二環己胺鹽的制備方法,其包括在堿的存在下使3,6-二氟-2-氰基吡嗪與水反應,然後與二環己胺形成鹽,其中該步驟不使用柱色譜法精制。”

                  未經專利權人許可,任何單位或者個人都不得實施該中間體制備方法專利,不得為生產經營目的使用所述制備方法,以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該方法直接獲得的6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的二環己胺鹽。該權利要求的核心在於使3,6-二氟-2-氰基吡嗪與二環己胺成鹽,且不使用柱色譜法精制。

                  法匹拉韋及其中間體制備ㄨ方法專利(8)ZL201180053816.5包括兩項相關的方法獨立權利要求:

                  “6.一種用於制備由下式(III)表示的吡嗪腈衍生物的方法,所述方法包括签约规则用堿處理由下∮式(I)表示的吡◣嗪並[2,3-d]異唑衍生物:

                  7.一種用於制備由下式(IV)表示的化合物的方法,所述方法包括:用堿處理由下式(I)表示的吡嗪並[2,3-d]異唑衍生物,從而制備由下式(III)表示的化合物的步驟;以及將水加入至所述由式(III)表示的化合物中的步驟:

                  未經專利權人許可,任何單位或者個人都不实力也得實施所述法匹拉韋及其ぷ中間體制備方法專利;就權利要求6而言,不得為生產經營目的使用所述制備方法,以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該方法╳直接獲得的式(III)的吡嗪腈衍生物;就權利要求7而言,不得為生產經營目的使用所述制備方法,以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該方法直接獲得的式(IV)的化合物(覆蓋了法匹拉韋)。無論是權利要求6還是權利要求7,它們的核心均在於經由作為中間體的式(I)的吡嗪並[2,3-d]異唑衍生物。

                  海正藥業通過專利實施許可得到的專利保護

                  根據上述海正藥業於2020年2月17日發布的公告,其附⌒ 條件獲得了法匹拉韋片的藥品註冊批件,其中劑型是片劑,申請事大可聊些也开始旧话重提項為國產藥品註冊,註冊▓分類為化學藥品3類,適應癥是用於治療成人新型或再次流行的流感。

                  根據以上有限的信息,尤其是其中的“片劑”,並結合表1和表2,海正藥業的法匹拉韋片應該主要涉及上有模有样述核心化合物專利(1)、劑型專利(3)和化合物專利(6),以及中間體制備方法專利(7)和法匹拉韋及其中間體制▽備方法專利(8)。

                  由此可見,在不考慮其他第三方專利的情況下,無論兩項化合物專利是否到期,上述專利實施許可已經足以確保海正藥業順利生產法匹拉韋片,而基本沒有專利侵權風險。

                  其他單位所面臨但是在那六个人看来却很是狞狰的專利突圍

                  根據INSIGHT醫藥情報局〗的查詢結果,目前還有北京四環制藥有限公司、廊坊高博京邦制藥有限公司、瑞陽制藥有限∑公司、石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司、中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所的相當數量的法匹拉韋產品已經提交審批,這些法匹拉韋產品大部分向发出了最为直接是法匹拉韋片。從原研藥Avigan的劑型以及順利通過一致性評價考慮,其他單位多仿制△法匹拉韋片也在情理之中。

                  同樣地,這些單位的法匹拉韋片也應該主要涉及上述核心化合物專利(1)、劑型專利(3)和化合物專利(6),以及中間體制備方法專利(7)和法匹拉韋及其中間體制備方法專利(8)。

                  如上所述,法匹拉韋相關中國專利中最為重要的核心化合物專利(1)和化合物專利(6)均▂已經到期失效,上述單位對法匹拉韋產品的研發尤其是生產自然不再受制於這兩項化合物專利

                  就劑型專利(3)而言,如上所述,其兩項獨立權●利要求的核心均在於使用低取代羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉,這就為其他單位開啟了規避專利侵權的較大空間。

                  就中間體制備方法專利(7)而言,首先,其僅涉及中間體的制◥備方法;其次,其∩唯一的權利要求的核心在於使3,6-二氟-2-氰基吡嗪與二環己胺成鹽,且排除式地限定了不使用柱色譜法精制,這使得成功容我思量規避專利侵權具有了較大可能性。

                  至於法匹拉韋及其中間體制備方法專利(8),首先,其昆虫嘛權利要求6僅涉及中間體的制備方法;其次,權利要求6和7核心均在於經由作為中間體的式(I)的吡嗪並[2,3-d]異唑衍生物,這些同樣是突破專利封鎖的重要☆方面。當然,考慮到法匹拉韋的化學結構不太復雜,制備相對簡單,上述兩項制備方法專利(7)和(8)必然會或多或少地掣肘Avigan的仿制。雖然條條大路通羅馬,但產率高的陽光大道則屬少數。

                  通過對法匹拉韋◥相關中國專利及其保護範圍的分析,筆者於篇首提出的第一個問題至此有了答案:海正藥業獲得了專利實施許可,與其他單位相當數量的法匹拉韋產品已經提交審批並不矛盾。因為同樣是仿制,前者通過專利實施≡許可倍受專利保護而高仿原不知道他会不会为如今研藥Avigan,後者則不得不規避相關中國專利而仿制↘原研藥。

                  註釋:

                  [1]http://news.stcn.com/2020/0317/15737698.shtml,證券時報網。

                  [2]http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2020-02-17/1207308776.PDF,巨潮資訊網。

                  [3]https://news1.yaozh.com/archive/28448.html,藥智新聞。

                  [4]http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2016-06-25/1202407877.PDF,巨潮資訊網



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